KI-gestützte Arzneimittelentwicklung

Das enorme Potenzial und die möglichen Auswirkungen von Anwendungen der künstlichen Intelligenz (KI) werden seit der Veröffentlichung von „ChatGPT“ in der Öffentlichkeit allgemein anerkannt. Unmittelbar nach dem Sieg von AlphaGo über den südkoreanischen Profi-Go-Spieler Lee Sedol[1] verstärkte das Unternehmen „DeepMind“ seine KI-Forschung zu Proteinsequenzen und -strukturen und erzielte mit „AlphaFold“ große Fortschritte bei der Vorhersage der dreidimensionalen Struktur von Proteinen aus ihren Aminosäuresequenzen. Die Struktur vieler Proteine lässt sich heute schnell und mit hoher Genauigkeit vorhersagen, wenn auch nicht für alle Proteine und Strukturzustände gleich gut.[2] Das ist eine bedeutende Bestätigung des Potenzials von KI in der Biologie.

AlphaFold wurde von CASP, einer Gemeinschaft, in der Forschende ihre Fortschritte bei Vorhersagen im Abgleich mit realen experimentellen Daten teilen, als Lösung für die Proteinfaltung anerkannt. CASP veranstaltet alle zwei Jahre einen Wettbewerb, in dem Forschungsgruppen die Genauigkeit ihrer Vorhersagen an realen Daten prüfen. Die Teams erhalten Aminosäuresequenzen von Proteinen, deren 3D-Struktur bereits bestimmt, aber noch nicht veröffentlicht ist. Dann reichen sie ihre besten Vorhersagen ein, um zu sehen, wie nah sie den später bekannt gegebenen Strukturen kommen. Bei CASP13 (2018) belegte AlphaFold den ersten Platz.

Bei CASP14 (2020) zeigte die neueste Version von AlphaFold eine so hohe Genauigkeit, dass die Fachwelt das Problem, die dreidimensionale Struktur einzelner Proteinketten vorherzusagen, als weitgehend gelöst betrachtete. Seitdem wurde der Methodenartikel zu AlphaFold mehr als 10.000 Mal zitiert und zählt damit zu den 100 meistzitierten Arbeiten des letzten Jahrzehnts und zu den 900 meistzitierten Arbeiten aller Zeiten.[3] Dieser methodische Durchbruch führte dazu, dass Dutzende andere Wissenschaftler mit dieser Methode die Formen weiterer wichtiger Proteine bestimmten.[4] (Nachtrag: 2024 teilten sich Demis Hassabis und John Jumper von DeepMind für ihre Arbeiten zur Proteinstruktur den Nobelpreis für Chemie mit David Baker.)

Proteine bestehen aus miteinander verbundenen Aminosäuren. Wie viele Aminosäuren sich verbinden und durch welche chemischen Bindungen, bestimmt die Primärstruktur eines Proteins. Die Aminosäuresequenz dieser Primärstruktur wird von dem Gen festgelegt, das das Protein kodiert. Gene enthalten die Information für die Proteinstruktur und sind evolutionär nicht statisch, sondern dynamisch, das heißt, sie können mutieren. Alle Gene können mutieren. Diese Mutationen können die Primärstruktur der kodierten Proteine beeinflussen und damit auch deren Sekundär- und Tertiärstruktur verändern. Solche Veränderungen können dazu führen, dass manche Proteine ihre Aufgabe nicht mehr erfüllen. Auch Proteine, die zu grundlegenden Funktionen der Zelle beitragen, können davon betroffen sein. Eine andere Gruppe von Proteinen behält ihre Funktion trotz der Veränderungen. Aminosäureveränderungen infolge von Mutationen oder Genveränderungen können die Proteinfunktion jedoch positiv oder negativ beeinflussen. Sie können zum Beispiel zu Anfälligkeit oder Resistenz gegenüber Krankheiten führen.

Für die Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen ist die genaue Vorhersage von Proteinstrukturen wichtig. Veränderungen in Impfstoffkandidaten-Proteinen gegen krankheitserregende Viren können verhindern, dass das menschliche Immunsystem wirksam auf diese Proteine reagiert. Die Wechselwirkung zwischen Proteinen erfolgt über bestimmte Aminosäuremotive. Wird ein solches Motiv gestört oder ändert sich die dreidimensionale Struktur, kann die Wechselwirkung entfallen. Können wir Proteinstrukturen also vorhersagen, lassen sich auch Protein-Protein-Wechselwirkungen gut vorhersagen. Das ermöglicht wiederum wirksamere Medikamenten- und Impfstoffkandidaten. [5]

Die Bestimmung von Proteinstrukturen mit rechnergestützten Methoden kann nicht nur Antworten auf schwierigste Fragen der Molekularbiologie liefern, sondern auch erheblich dazu beitragen, die Arzneimittelentwicklung zu verbessern und zu beschleunigen.

Neben der Vorhersage der allgemeinen Eignung eines Zielmoleküls kann KI im Rahmen des strukturbasierten Wirkstoffdesigns helfen, Wirkstoffkandidaten zu ermitteln, die aufgrund ihrer räumlichen Struktur eine besonders hohe Bindungsneigung zum Ziel aufweisen sollten und damit eine optimale Wirkung versprechen. So lässt sich der langwierige, oft erfolglose Entwicklungsprozess zeit- und kosteneffizienter gestalten.

Künftig werden sich noch weitreichendere Einsatzmöglichkeiten von KI in der Arzneimittelforschung ergeben. „RoseTTAFold“, an der University of Washington entwickelt, und „ESMFold“, kürzlich von Meta AI veröffentlicht, bieten Alternativen zur Strukturvorhersage mit jeweils eigenen Stärken und Schwächen. „ProteinMPNN“ oder „ProtGPT“ wiederum wurden entwickelt, um durch Erzeugung passender Aminosäuresequenzen maßgeschneiderte, zweckoptimierte Proteine von Grund auf zu entwerfen.[6]

In einer Studie von Assoc. Prof. Tunca Doğan und Kollegen hieß es, solche KI-Modelle sollten künftig im Rahmen der Entwicklung neuer personalisierter Therapien bei der molekularen Analyse genetisch bedingter Krankheiten und bei der Entdeckung neuer, gezielt darauf ausgerichteter Medikamente eingesetzt werden.[7]

Solche KI-Anwendungen können genutzt werden, um Funktionsstörungen und Regulationsstörungen von Proteinen zu untersuchen, die Immunerkrankungen, Stoffwechselstörungen, neurologischen Erkrankungen und anderen Pathologien zugrunde liegen. Sie können dazu dienen, die dreidimensionale Struktur viraler Kapsidproteine aufzuklären und spezifische Antikörper zu entwerfen, die Krankheiten wie Ebola, Pocken oder SARS wirksam neutralisieren könnten.

Wie wichtig innovative Arzneimittelentwicklung mit hohem Durchsatz und beschleunigten Verfahren ist, zeigte sich während der Coronapandemie wie nie zuvor. Der schrittweise Einsatz von KI-Anwendungen könnte es künftig ermöglichen, schneller und wirksamer auf Pandemien zu reagieren, der wachsenden Gesundheitsgefahr durch einige multiresistente Erkrankungen zu begegnen und natürlich Therapieansätze für bislang unheilbare Krankheiten zu entwickeln.[8]

Aus Sicht der Wehrmedizin werden ähnliche KI-Anwendungen, vor allem mit Blick auf das Infektionsrisiko in Regionen mit anderen Klima- und Umweltbedingungen, dazu beitragen, die Gesundheit zu schützen und die Einsatzbereitschaft zu erhalten.

Künftig könnten solche Systeme zu revolutionären Fortschritten im Kampf gegen Krankheiten führen; bei Missbrauch könnten sie jedoch auch zur Entwicklung beispielloser toxischer Stoffe beitragen.

Missbrauchsrisiken

KI birgt jedoch ein erhebliches Missbrauchsrisiko: 2022 zeigten Forschende, dass eine KI-Anwendung zur Identifizierung neuer Wirkstoffe dazu benutzt werden kann, möglichst schädliche Verbindungen zu finden und sie relativ leicht auf Giftigkeit zu optimieren. Nach Angaben der Forschenden erzeugte die zweckentfremdete KI binnen sechs Stunden rund 40.000 giftige Moleküle, darunter viele bislang unbekannte Verbindungen.[9]

Maßnahmen gegen solche möglichen Missbrauchsrisiken sind auch für die nationale Sicherheit von entscheidender Bedeutung. Die Entwicklung KI-gestützter Technologien betrifft nicht nur Wissenschaft und Gesundheit, sondern viele Bereiche der nationalen Sicherheit. Insbesondere könnte ihr Missbrauch zu Bedrohungen führen, etwa dazu, dass strategisch wichtige Informationen von Staaten erbeutet oder manipuliert werden oder dass Staaten Cyberangriffen ausgesetzt sind.

Damit KI-gestützte Technologien sicherheitspolitisch wirksam genutzt werden können, ist es deshalb wichtig, ethische Standards festzulegen und regulatorische Anforderungen zu schaffen. Nationale Verteidigungsstrategien sollten die Einsatzbereiche von KI-Anwendungen festlegen, um Risiken zu minimieren und die möglichen Vorteile dieser Technologien zu stärken. Zudem sollten Forschende und Arzneimittelentwickler, die an diesen Technologien arbeiten, Leitlinien haben, die sie im Einklang mit den Zielen der nationalen Sicherheitspolitik anleiten.

Kurzum: Die Risiken und Chancen KI-gestützter Technologien aus sicherheitspolitischer Sicht zu verstehen, ist ein entscheidender Schritt, um eine Perspektive zu entwickeln, die ihre Entwicklung lenkt. Dieser bewusste Ansatz ist notwendig, um die nationale Sicherheit zu schützen und zugleich die Fortschritte der KI bestmöglich zu nutzen.